The Prognostic and Predictive Potential of Neuropilin-1 in Human Breast Cancer and its Role in Cells Survival with Acquired Chemoresistance
| العنوان بلغة أخرى: |
الإمكانات التشخيصية والتنبؤية لبروتين النيوروبيلين -1 في سرطان الثدي ودوره في مقاومة الخلايا للعلاج الكيماوي |
|---|---|
| المؤلف الرئيسي: | Al-Zeheimi, Noura Salim Ali (Author) |
| مؤلفين آخرين: | Al-Ajmi, Adil (Advisor) , Al-Riyami, Marwa (Advisor) , Adham, Sirin A. (Advisor) |
| التاريخ الميلادي: |
2019
|
| موقع: | مسقط |
| الصفحات: | 1 - 198 |
| رقم MD: | 1049504 |
| نوع المحتوى: | رسائل جامعية |
| اللغة: | الإنجليزية |
| الدرجة العلمية: | رسالة دكتوراه |
| الجامعة: | جامعة السلطان قابوس |
| الكلية: | كلية العلوم |
| الدولة: | عمان |
| قواعد المعلومات: | Dissertations |
| مواضيع: | |
| رابط المحتوى: |
عدد مرات التحميل
7
| المستخلص: |
يصنف سرطان الثدي كمرض غير متجانس يحمل العديد من الميزات المرضية والأنماط الفرعية الجزيئية. يتم علاج مريضات سرطان الثدي اللاتي يتم تشخيصهن في مرحلة متقدمة بجرعات من العلاج الكيماوي المطور قبل الجراحة بغض النظر عن النوع الجزيئي الذي تحمله المريضة؛ وبالتالي تختلف نسبة استجابة المريضات للعلاج، تهدف هذه الدراسة إلى التحقق من دور العلامات الحيوية التي تسهم في تطور الورم أو تتنبئ بالاستجابة أو المقاومة للعلاج الكيماوي، واعتبارها كأهداف علاجية جديدة لتعزيز مكافحة المرض بدقة عالية وخصوصا للمريضات اللاتي لا يستجبن للعلاج الكيماوي المستخدم حاليا. لتحقيق الهدف الرئيسي للدراسة، اتبعنا منهجين مختلفين؛ الدراسات السريرية والدراسات المخبرية. إن الجزيئات المذابة في الدم تعطي لمحة مفيدة عن الحالة الفسيولوجية للجسم؛ لذلك قمنا بجمع عينات دم من مريضات سرطان الثدي للبحث عن الجزيئات التي من المحتمل أن تسهم في تطور المرض أو تتنبئ الاستجابة للعلاج الكيماوي وتكون كعلامات حيوية لسرطان الثدي. لأكثر من عقد من الزمان، تم دراسة الجزيء المعروف بالنيوروبيلين (NRP-1) Neuropilin-1 وقد أثبتت الدراسات السابقة أن زيادة التعبير الجيني أو البروتيني لهذا الجزيء مرتبط بتطور السرطانات لمراحل متقدمة مما يصعب علاجها. لكن حتى الآن لم يتم التحقق بشكل كلي من دور هذا الجزيء المذاب في الدم والجزيئات الأخرى المرتبطة به في زيادة أو تقليل خطورة السرطان ودورها كمؤشرات حيوية للتنبؤ بالاستجابة للعلاج. أجرينا دراسة واسعة للتحقق من دور NRP-1 والجزيئات المرتبطة به إما كمؤشرات حيوية للمرض أو كعلامات تنبؤية للعلاج الكيماوي. أجريت الدراسة على عينات دم وأنسجة من مريضات سرطان الثدي والنساء السليمات المتطابقات في العمر لقياس مستويات NRP-1 والجزيئات المرتبطة به؛ PlGF، VEGF وTGFβ في بلازما الدم والخلايا المناعية الموجودة في الدم (PBMCs). كشفت النتائج الرئيسية لهذه الدراسة أن كلا من مستويات جزيئي NRP-1 و PlGF في بلازما الدم تزداد بشكل كبير في المريضات اللاتي انتشر الورم لديهن إلى العقد اللمفاوية المحيطة أو الأعضاء الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ زيادة في مستويات جزيئي NRP-1 و PlGF في النوع الفرعي السلبي الثلاثي لسرطان الثدي مقارنة بالأنواع الفرعية الجزيئية الأخرى. وعلى العكس في خلايا الدم المناعية، لوحظ زيادة التعبير الجيني ل NRP-1 والجزيئات المرتبطة به؛ SEMA4A و SNAI1 بشكل كبير في النساء السليمات ومريضات سرطان الثدي في المراحل المبكرة مقارنة بالمريضات في المراحل المتقدمة من المرض، مما يشير إلى الدور الوقائي لهذه الجزيئات. وباستخدام التحليل الإحصائي وجدنا زيادة في التعبير الجيني لجزيئي PLXNA1 و VEGFR3 في النوع الفرعي السلبي الثلاثي لسرطان الثدي مقارنة بالأنواع الفرعية الأخرى. هذا العمل يدعم أهمية الجزيئات المرتبطة ب NRP-1 في الدم لوصف وتمييز المراحل المختلفة، والأنواع الفرعية لسرطان الثدي ويؤكد على دورها كأهداف مستقبلية تستخدم في العلاج الموجه. لفهم العلاقة بين مستويات الجزيئات (NRP-1 و PlGF) والاستجابة للعلاج الكيماوي، تم جمع عينات بلازما الدم والأنسجة قبل وبعد العلاج الكيماوي ومقارنتها مع بيانات استجابة المريضات والبقاء على قيد الحياة. وكشفت النتائج أن مستويات NRP-1 المرتفعة في الأنسجة بعد العلاج الكيماوي كانت مرتبطة بشكل كبير مع زيادة نسبة الوفاة، مما يشير إلى أن NRP-1 يمكن أن يكون علامة حيوية للتنبؤ بالوفاة. لقد وجدنا أيضا أن التعبير الجيني ل SNAI1 في خلايا الدم المناعية زاد بشكل كبير عند المريضات اللاتي تلقين العلاج وأظهرهن استجابة كاملة مقارنة بالمريضات اللاتي أظهرن استجابة جزئية للعلاج مما يشير إلى أن SNAI1 قد يكون مرشح جيد يستخدم كعلامة تنبؤية للاستجابة الكاملة للعلاج. في دراسة تجريبية مخبرية، تم تحديد دور NRP-1 في تحفيز الخلايا لمقاومة العلاج الكيماوي عن طريق إنتاج خلايا مقاومة للعقاقير الشائعة المستخدمة في العلاج الكيماوي. كشفت بيانات البحث عن آليات مميزة للمقاومة اعتمادا على النوع الفرعي لسرطان الثدي والعقاقير المستخدمة. وأظهرت النتائج أن الخلايا المقاومة من النوع الفرعي السلبي الثلاثي (MDA-MB-231) لأربع جرعات من (أدريامايسين / سيكلوفوسفاميد) بالإضافة إلى أربع جرعات أخرى من عقار باكليتاكسيل والخلايا المقاومة من النوع الفرعي الإيجابي الثلاثي لأربع جرعات من (أدريامايسين/ سيكلوفوسفاميد) زادت نسبة تكاثرها من خلال تنشيط الجزيئات التي تساعد على التكاثر عن طريق المسار الخلوي NRP-1/Integrinβ3/FAK/NF-ĸBp65. وفي المقابل، فالخلايا المقاومة للأدريامايسين/ سيكلوفوسفاميد من النوع الفرعي الجزئي التي تعرف ب MCF7 وهو النوع الذي تكون فيه مستويات مستقبلات هرموني الأستروجين والبروجستيروين عالية ارتفع لدى الخلايا المقاومة مستقبل عامل النمو HER-2 وبالتالي تحول النوع الفرعي الجزيئي للخلايا وتغيرت تسمية الخلايا من Luminal A إلى luminal-B HER-2 وازدادت مستويات NRP-1، ER-α، EGFR و PI3K/Akt/NF-κBp65. وعلى نقيض الخلايا المقاومة من النوع الفرعي السلبي الثلاثي لعقار باكليتاكسل؛ فإن خلايا MCF7 وخلايا النوع الإيجابي الثلاثي المقاومة لعقار باكليتاكسل أظهرت زيادة في مستويات مستقبل ال ATP المعروف ب BCRP/ABCG2. كما أظهرت الدراسة وجود ترابط بين HER-2 / NRP-1 والذي بدوره عزز مقاومة الخلايا للعلاج الكيماوي. كما قمنا بزيادة مستوى NRP-1 مخبريا في خلايا النوع الفرعي الإيجابي الثلاثي وأظهرت هذه الخلايا المعدلة وراثيا انخفاضا في مقاومة العلاج الكيماوي. بالإضافة إلى ذلك، فإن تثبيط التعبير الجيني لل NRP-1 في خلايا النوع السلبي الثلاثي أظهرت انخفاضا في معدل مقاومة الخلايا للعقاقير المستخدمة في العلاج الكيماوي توافقا مع النتائج السريرية، حيث استجابت المريضات اللاتي لديهن مستويات منخفضة من NRP-1 بشكل أفضل للعلاج الكيماوي مقارنة بالمريضات اللاتي لديهن مستويات مرتفعة من NRP-1. أشارت هذه الدراسة إلى أهمية NRP-1 والجزيئات المرتبطة به PlGF، SNAI1، SEMA4A، VEGFR3، PLXNA1 في تحديد المراحل المتقدمة من سرطان الثدي والتنبؤ باستجابة المرضى للعلاج الكيماوي والتنبؤ أيضا بنسبة الوفاة، وبالتالي تؤكد الدراسة على دور هذه الجزيئات كأهداف علاجية مناسبة لزيادة نجاح علاج سرطان الثدي. كما أبرزت الدراسة دور NRP-1 في تعزيز آليات المقاومة المكتسبة للعلاج الكيماوي في أنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي. |
|---|
عناصر مشابهة
-
The effect of Neuropillin 1 overexpression on BT 474 breast cancer cell line
بواسطة: Ali, Nada Abdullah Hassan منشور: (2017) -
Validation of Neuropilin-1 (NRP-1) as A Potential Prognostic Biomarker for Epithelial Ovarian Cancer: A Proof of NRP-1 Regulation by Methylation
بواسطة: الحراصي، ابتسام بنت راشد بن سعيد منشور: (2013) -
Role of Tamoxifen in Prevention of Contralateral Breast Cancer
بواسطة: Abd Alazim, Fatma Al Zahraa Mohamed Samy منشور: (2002) -
Antiproliferative Activity of the Combination of Doxorubicin / Quercetin on Breast Cancer Cell Lines
بواسطة: المدنى، نرمين منشور: (2015) -
Effects of alternatively spliced tenascin-C isoforms on breast cancer cell behaviour
بواسطة: Al Harth, Ali Saleh منشور: (2013)
