ارسل ملاحظاتك

ارسل ملاحظاتك لنا







Implementation of Computer Aided Drug Design Methodologies for the Discovery of Novel Small Molecule Inhibitors of Fms-Like Tyrosine Kinase "Flt3"

العنوان بلغة أخرى: تطبيق أساليب النمذجة الجزيئية المحسوبة لإكتشاف وتصميم مركبات جديدة فعالة Flt3 ضد المستقبل
المؤلف الرئيسي: أبو تاية، ريم فواز (مؤلف)
المؤلف الرئيسي (الإنجليزية): Abu Tayeh, Reem Fawaz
مؤلفين آخرين: الحوامدة، معتصم طه (مشرف)
التاريخ الميلادي: 2016
موقع: عمان
الصفحات: 1 - 256
رقم MD: 1134420
نوع المحتوى: رسائل جامعية
اللغة: الإنجليزية
الدرجة العلمية: رسالة دكتوراه
الجامعة: الجامعة الاردنية
الكلية: كلية الدراسات العليا
الدولة: الاردن
قواعد المعلومات: Dissertations
مواضيع:
رابط المحتوى:
صورة الغلاف QR قانون

عدد مرات التحميل

14

حفظ في:
المستخلص: يعد المستقبل Flt3 أحد المستقبلات المهمة، إذ أنه يستخدم في علاج عددا من أنواع سرطان ابيضاض الدم وبالأخص مرض ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). ولما كانت المثبطات الخاصة بهذا المستقبل قد أظهرت نتائج واعدة في الحد من انتشار خلايا ابيضاض الدم، غدا من المهم أن نسلط الضوء عليه، مما حدا بنا إلى هذه الدراسة. وبغية تحقيق هدف هذه الدراسة فقد قمنا باعتماد منهجين في التصميم الدوائي: النهج المعتمد على البنية البروتينية للمستقبل (structure-based) والنهج المعتمد على الروابط الكيماوية لمثبطات هذا المستقبل (Ligand-based)، وذلك للتوصل للصفات البنائية اللازمة للوصول على مثبط فاعل ضد المستقبل (Flt3). وليتسنى لنا ذلك فقد تم استخدام 93 مثبطا مختلفا لهذا المستقبل. يمكن أن نجمل عملنا في النهج المعتمد على المركبات أو المثبطات (Ligand-based) بدمج الفراغ الفارماكوفوري المحوسب للمستقبل، المسمى ب (pharmacophore) مع خوارزمية الوظيفة الجينية (GFA) والتحليل التمثيلي الخطي (MLR). بالإضافة لاعتماد أقرب جار (kNN) للحصول على أفضل نموذج (QSAR) ليصف فاعلية المركبات اعتمادا على الفارماكوفور والصفات الفيزيائية. وفي ما يخص النهج المعتمد على البنية (structure-based) فقد قمنا باستخدام تقنية جديدة تعتمد دراسة محاكاة الارتباط، وفيها يتم الربط على نحو نظري محوسب بين الشكل الكرستالي للمستقبل والمثبطات، بغية الحصول على أفضل حالة من الارتباط بين هذه المثبطات والمستقبل ومن ثم تحويلها إلى فراغ فارماكوفوري. وقد تم استخدام الفارماكوفورات الناتجة من كلا المنهجين للبحث في بيانات المعهد الوطني للسرطان للحصول على مثبطات جديدة واعدة، وتم اكتشاف عشر مثبطات جديدة، كان أقل تركيز تثبيطي لأحدها يساوي 1.2 ميكرومولار. وكذلك استخدمت النمذجة الجزيئية في تصميم ومن ثم تصنيع 12 مركب نهائي وتجريبها مخبريا لتقودنا إلى مركب فعال وذو تركيز تثبيطي بفعالية 3.6 ميكرومولار.